李自成經潼關戰役後損失慘重，一路潰敗，率殘部鑽了商洛山溝，阿濟格的大軍已經尾隨追擊，有的是時間跟他們耗，憑李自成殘存的實力，想要再東山再起，已經絕無可能，多爾袞的心腹之患已經消除了。
弘光元年五月，清軍攻佔陝西之後，多爾袞隨即將軍事重心東移，命多鐸移師南征。此時弘光政權內部正進行著激烈的黨爭，馬士英排擠了曹變蛟之後，又將史可法擠出了內閣但是朝廷之上、朝野之外，依舊有很多剛直之人，跟馬士英堅決抗爭著，駐守河南的左良玉在得到東林勢力的邀請後，本就不願與清軍作戰，遂以‘清君側’為名，南下爭奪南明政權。馬士英急忙調鳳陽黃得功迎擊左良玉軍，致使面對清軍的江淮防線陷入空虛，史可法時在揚州雖有督師之名，卻實無法調兵。
西北、中原已無後顧之憂，西南的張獻忠暫時可以不必理會，讓他自己先鬧騰幾年。在一幫漢奸文臣的慫恿、協助之下，多爾袞重新謀劃了旨在徹底剿滅弘光政權的大手筆。跟上一次試探性的攻擊相比，清軍的兵力顯然要充足得多，安排要縝密的多，多爾袞實際上推行的是一套中、西、東“三管齊下”的南下作戰方案。
中路由豫王多鐸指揮，從河南府出發，奪取歸德府、泗州後渡過淮河南下，攻佔“督師”史可法駐守的揚州，再揮師渡江，直指南京，接著分兵攻佔太平府、蕪湖，掃清南京外圍之敵。弘光軍隊防守此線的主要是黃得功、史可法等部。
西路由英王阿濟格指揮，從西安出發，跟在李自成殘部後面追擊，順勢奪取襄陽，進逼武昌、九江，與多鐸的中路軍在南直隸西部會師。防守此線的弘光軍隊主要是曹變蛟的部將。
東路兵力較少，由剛剛代替肅王豪格駐防山東的固山額真準塔率領，先佔領徐州，再沿大運河水陸並進，奪取宿遷、淮安、通州，直逼長江以北地區，在側翼掩護多鐸大軍的進攻。弘光軍隊防守此線的是李本深、邢氏所率領的高家軍一部以及漕運兵馬。
三路大軍中，阿濟格的西路軍還在河南、湖北交界地區圍剿李自成殘兵，一路上前進速度比較遲緩；準塔的東路軍受到登萊巡撫祁彪佳的牽制，手中也不過三四萬兵馬，行動越是遲緩；唯獨多鐸的中路軍兵力最強，進攻速度最快，對南京的威脅也最大。十萬大軍，一個多月的時間，在左良玉的配合下，清軍破徐州，渡淮河，兵臨揚州城下。
先前左良玉駐守河南汝州，離南京不算近，左良玉在淮水北岸懷遠被黃得功擋住，朝廷還派了與左良玉相善的袁繼鹹前往勸阻，曉以大義。
袁繼鹹到懷遠談判時，左良玉聲淚俱下，聲稱自己乃是奉密詔而行，左良玉演這麼一出，又拿著“太子密諭”招搖撞騙，當然瞞不過早就對他有所戒備的袁繼鹹，袁繼鹹當面痛斥左良玉：“密諭從何來？先帝舊德不可忘，今上新恩亦不可負！”
左良玉的部將郝效忠暗中進入鳳陽城，放火把城燒燬就離開了，左良玉看著城中的火光，說：“我對不起袁公啊！”當場吐了幾升血，這天夜裡就死了。
左良玉一死，後營總兵惠登相便高舉旗幟，組織眾將歃血為盟，擁戴左良玉之子左夢庚為統帥，並宣誓效忠！ 左夢庚當場向眾將士表態：繼承遺志，殺向南京！
鳳陽城被毀，無法再守，黃得功只得主動出擊，趁左軍軍心不穩之際發起攻勢，左夢庚所部猝不及防，大敗而逃，左夢庚隨即率軍退往宿州，當時大清兵已經打下了徐州，逼近儀真，左夢庚遂派人前往清軍大營請降，獲准。
失去高傑的“高家軍”已是一盤散沙，還沒怎麼交火便四處潰散，李本深在徐州投降。多鐸大軍一路歡歌笑語，六月十三日奪取泗州，當日夜間渡過淮河，先頭部隊在十七日距揚州城二十里紮營，十八日兵臨揚州城下。
馬士英的倒行逆施，遭到群臣的一致反對，大理寺卿姚思孝、尚寶司卿李之椿、工科給事中吳希哲、御史喬可聘等紛紛上奏，坦言淮、揚的形勢已十分危急，京師安全無從保證。
弘光皇帝朱慈炯當場下令：“黃得功所部調往瓜洲渡固守”。淮南防線因此被徹底放棄。
駐守揚州的史可法雖然沒什麼遠見謀略，但並沒有馬士英這麼無恥。史可法屢次向各地發出求救訊號，卻沒有任何回應，他不得不承認嘆道：“至今尚未攻打，然人心已去，收拾不來”。即便如此，身為督師的史可法還是決心與揚州城共存亡！
多鐸率大軍兵臨揚州城下後，因後軍輜重未到，並沒有急著進攻。總兵劉肇基建議，趁著清軍尚未完全集結，索性派兵偷襲，既摸清敵情，鼓舞士氣，又攪亂敵方的部署。但是，史可法認為“銳氣不可輕試，宜養全鋒，以待其斃”，堅決不同意出兵迎敵。
史可法抱定必死的決心，但手下不乏貪生怕死之徒。一起駐守揚州的甘肅總兵李棲鳳、監軍高歧鳳合謀，準備脅持史可法投降清軍。史可法“正色拒之”，兩人也不敢貿然犯了眾怒，只帶著四川籍將領胡尚友、韓尚良出城投降。
部下在危急關頭叛變投敵，史可法並未加以阻止和嚴懲，以儆效尤，而是以“防止生亂”為由，大度地放他們出城。這樣一來，揚州的防守兵力更加薄弱，士氣也更加低落。
六月二十四日，清軍的炮兵到位，開始攻城，勢單力薄的弘光守軍並沒有能夠堅持多久，揚州在次日被清軍攻陷，史可法、劉肇基等壯烈殉國。為了震懾江南的抵抗力量，徹底瓦解弘光政權的鬥志，多鐸下令對揚州進行慘絕人寰的大屠殺！
時揚州：諸婦女長索繫頸，累累如貫珠，一步一蹶，遍身泥土；滿地皆嬰兒，或襯馬蹄，或藉人足，肝腦塗地，泣聲盈野。行過一溝一池，堆屍貯積，手足相枕，血入水碧赭，化為五色，塘為之平。
得知多鐸大軍進抵揚州，即將失去屏障的南京陷入一片恐慌之中。六月二十六日，弘光朝廷有人提出了“遷都”的動議，仿效南宋遷都杭州，甚至有人提議遷都到貴陽，但都是遭到時任禮部尚書錢謙益的強烈反對，只得作罷。
六月二十五日，廷會之際，此時的南京朝廷跟去年得知北京失陷後的場面區別不大，上下寂無一言。隨後不到三日時間，兵部正式接到揚州失陷的戰報，朝野震動不安，南京人心惶惶，攜家拉口南逃者多不勝數。