195年，由於被長安朝廷卡住了鹽鐵交易，加之地震旱災的影響，甘涼一帶百姓收入銳減，百姓苦不堪言。馬騰韓遂再此舉兵，興兵侵犯長安。劉毅建議死守，王允死命要出戰。雙方矛盾加深。
195年夏，劉虞響應皇帝選秀，命下屬大將鮮于輔，選三百秀女進京。其中，就有甄宓，路過護城河時，恰遇地震加日食。甄宓落水，豬腳以吹氣療法（人工呼吸）施救，皇帝以此為由，講甄宓賞給劉毅。
195年秋，長安守衛戰，馬騰不擅攻城，大敗。劉毅建議皇帝，要趁其大敗時，主動追擊，以期永絕後患。遂帶兵出擊，雙方在草原上大戰。韓遂戰死，馬騰，馬超被俘投降。劉毅在西涼一帶互市，安撫羌人。
在戰爭中，得知襖教聖女就是任紅雲，劉毅帶部深入西域，追擊韓遂殘部。遇貂蟬。迎回貂蟬。
196年春，劉毅因功升大將軍，劉焉攻張魯，張魯派人向長安求援。劉毅帶兵出擊。一番鬥智鬥勇，折服張魯。張魯歸順，雙方合力，打退劉焉進攻。但在治理國家上，雙方發生矛盾，大戰，張魯敗，被迫交出兵權。
在救援過程中，再遇華佗，救華文，其孫華文加入。
張濟戰死，其嬸周氏和徐晃互生情愫。劉毅撮合，但招致張繡嫉恨。趁機作反，兵敗投奔曹孟德，趙雲帶隊出擊，清理門戶，陣斬張繡。
197年，袁紹，曹操孟德會戰於官渡，曹孟德兵危，求援於劉毅。劉毅順勢帶兵東征，吞併州，滅白波，勢如破竹，從側面威脅袁紹。
因久攻不下官渡，袁紹大驚，與曹操孟德議和，傾國之兵來檔劉毅。劉虞響應劉毅，率兵南擊，在袁紹屁股後捅了一刀。袁紹大敗，劉毅再遇遇甄宓，兩人結為連理。正準備全面進軍，趁勢吞併袁紹。卻得知曹孟德兵進洛陽，侍機切斷其歸路。
此時，王允在後勤上做手腳，獻策，要皇帝限制劉毅兵權，以防再出一個董卓。皇帝劉毅信任有加，不允。王允派暗樁素梅刺殺劉毅，結果因其姐素蘭的告發，刺殺失敗，素梅死。
皇帝心念劉毅的好，不廢劉毅，王允大怒，設計廢除皇帝帝，再立弘農王。皇帝被害，弘農登基。
198年，劉毅帶兵回返，遭遇李傕王允聯合抵抗，雙方在長安再次大戰。用黑火藥改進的霹靂車炸開長安城，李王聯軍大敗，劉毅幽禁弘農。在徐晃，賈詡等重臣擁護下，黃袍加身，終於稱帝，建都長安，國號仍為漢。
曹孟德大怒，聯合劉備，孫權，討伐劉毅。
劉虞擁立劉毅，從幽州南下，出兵支援。
幾方在中原大戰。劉毅兵圍下邳，曹孟德決堤放水，被識破。劉毅將計就計，大敗敵軍。
曹孟德死，劉備南逃，劉毅橫挖諸葛，撮合月英諸葛。赤壁下，諸葛將計就計，大破孫劉聯軍。周瑜戰死，孫權出逃海外。大小喬出家。
199年，內憂外困之下，劉璋獻四川，主動來投，中國一統。
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