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表皮生長因子受體(EGFR基因的啟用突變發生在1020%的白人和至少50%的亞洲非小細胞肺癌(NSCLC患者中。兩個突變，外顯子19缺失和外顯子21的單個氨基酸替換L858R，通常被稱為“經典的”表皮生長因子受體突變，合計約佔觀察到的非小細胞肺癌表皮生長因子受體突變的85%，並賦予對錶皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRi的敏感性增加。罕見突變約佔非小細胞肺癌基因突變的15%，包括EGFR基因1825外顯子的點突變、缺失和插入。儘管是低頻率的突變，但考慮到肺癌的總體發病率很高，估計每年有超過3萬名NSCLC患者的新診斷將包含罕見的EGFR突變。
因此，瞭解罕見的EGFR突變的生物學並評估當前治療方案的有效性是至關重要的。理解罕見EGFR突變與經典EGFR突變在生物學上的差異的一個障礙是缺乏患者來源的含有內源性罕見EGFR突變的NSCLC細胞系模型。因此，許多臨床前研究依賴於罕見的EGFR突變體在模型細胞系中的外源性表達，如小鼠PROB細胞系Ba/F3和小鼠成纖維細胞系NIH3T3。儘管有這些侷限性，結構和臨床前資料已經被用來預測不同EGFRi對特定的罕見EGFR突變的療效。
然而，很少有臨床試驗能系統而有力地評估EGFRi對攜帶罕見EGFR突變的非小細胞肺癌患者的療效。由於臨床資料的缺乏，該領域在很大程度上依賴於臨床試驗和病例系列的匯總後分析來評估EGFRi在這組不同型別的患者中的反應。例如，2018年，FDA批准了第二代EGFRiafatinib用於治療S768I、L861Q和G719X罕見的EGFR點突變，這是基於對三項臨床試驗LUXLONG2、LUXLONG3和LUXLONG6的彙集分析得出的證據。在接下來的章節中，我們將描述罕見的EGFR突變的結構特徵，並詳細闡述攜帶這種罕見的EGFR突變的患者的EGFRi反應的臨床前和臨床證據。
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【經典的EGFR突變】
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圖片【罕見的EGFR18外顯子突變】
【E709X和18外顯子的缺失】
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【臨床前資料】
為了研究E709X突變，KobayasE709T710insD。表達E709X突變的BA/F3細胞在沒有IL3的情況下生長，而表達突變結構的NIH3T3細胞在病灶形成實驗中形成病灶，表明這些突變是致癌驅動因素。為了檢測這些突變的EGFRi敏感性，作者使用7種不同的EGFRi對Ba/F3細胞進行了劑量反應實驗；第一代抑制劑gefitinib和erlotinib，第二代抑制劑afatinib，daitinib和neratiniertinib和rociletinib。他們發現E709K和delE709T710insD對gefitiniertinib的敏感性明顯低於表達Ex19Del的Ba/F3細胞，其中delE709T710insD對這些抑制劑的抗藥性最強。
然而，E709K和delE709T710insD對第二代抑制劑afatinib和neratinib的敏感性與Ex19Del相當。同時，對錶達E709K、delE709T710insD和Ex19Del的HEK293細胞進行Westernblot分析，結果表明，經阿法替尼和奈拉替尼處理後，各細胞系EGFR的酪氨酸磷酸化均受到抑制。相反，只有Ex19Del在相同劑量的gefitiniertinib治療後表現出EGFR抑制，這表明第二代EGFRi與第一代或第三代抑制劑相比，對罕見的E709X和外顯子18缺失突變的EGFR有最大的親和力。
【臨床資料】
表1總結了評估具有罕見EGFR外顯子18突變的非小細胞肺癌患者預後的試驗結果。由於E709X替換和外顯子18缺失突變的發生率很低，人們對這些突變對EGFRi的臨床反應知之甚少。Kobayashi等人報道了15
名E709X複合突變患者的RR為53%，接受第一代EGFRi治療的4名delE709T710insD患者的RR為25%。
這一資料支援臨床前證據，即與外顯子18缺失相比，E709的替換突變總體上對第一代EGFRi更敏感。一份評估阿法替尼使用情況的報告發現，在4名E709X突變患者中，藥物活性與治療失敗時間(TTF>12個月有關，然而所有患者都有複雜的突變，帶有額外的L858R或G719XEGFR突變。將需要進一步的臨床研究來驗證臨床前資料，即第二代EGFRi對E709X突變更有效，這反過來可能取決於對能夠檢測這些罕見EGFR變體的診斷測試的吸收。
圖片【G719X】
在NSCLC罕見的EGFR突變中，G719X替換(包括G719S、G719A、G719C和G719D替換是僅次於外顯子20插入的較常見的突變之一，約佔NSCLC所有EGFR突變的1.53%。G719X突變可以作為獨立的EGFR突變出現，也可以作為複雜的EGFR突變與其他點突變(如S768I或L819Q結合出現。
【臨床前資料】
圖片【臨床資料】
在一項規模最大的臨床研究中，Chiu等人重點研究了不常見的EGFR突變。評估了吉非替尼和厄洛替尼在78例單一G719X突變患者中的療效，並與常見的Ex19Del和L858R突變進行了比較。G719X單突變患者對EGFRi治療敏感(總有效率(ORR=36.8%，疾病控制率(DCR=72.4%，n=78，但與L858R突變(ORR=67.5%，DCR=95.6%，n=256或Ex19Del(ORR=65.3%，DCR=94.5%，n=222相比，其敏感性明顯降低。這些發現伴隨著較差的患者預後，G719X患者的中位PFS為6.3個月，而L858R和Ex19Del患者的中位PFS為1013個月。與臨床前研究一致，第二代EGFRi已被證明在G719X患者中比第一代抑制劑更有效。在neratinib的早期II期臨床試驗(NCT00266877中，儘管EGFR突變肺癌的總體結果令人失望，但4名攜帶罕見EGFR突變G719X的患者中有3名對neratinib有部分反應，而第4名患者在40周內病情穩定。然而，在這項試驗中觀察到了奈拉替尼嚴重的劑量限制毒性，這阻礙了對EGFR突變的非小細胞肺癌的進一步研究。G719X突變也被證明對第二代EGFRiafatinib有反應。對來自LUXLONG2、LUXLONG3和LUXLONG6試驗的32名患者進行的事後分析顯示，afatinib對罕見的EGFR突變(G719X、S786I、L861Q肺癌具有臨床活性。在8名攜帶單一G719X突變和6名攜帶複雜G719X突變的患者中，阿法替尼治療導致77.8%的RR和13.8個月的PFS，這導致FDA在2018年1月擴大了阿法替尼的適應症，將攜帶G719X突變的非小細胞肺癌患者包括在內。最近的一項II期試驗表明，第三代抑制劑osimertinib在該患者群體中也可能具有臨床活性，據報道，在19名攜帶G179X突變的患者中有52.6%的RR。然而，還需要進一步的試驗來確定奧西替尼與阿法替尼治療相比是否能提供顯著的生存益處。