大寶三年552年）五月，北齊派辛術在秦郡圍攻嚴超達，陳霸先命大將徐度領兵幫助嚴超達固守秦郡。
北齊率領七萬大軍，將護城河填平，修築起土山，並且藉助地道攻入，形勢十分危機。
陳霸先親自率領萬餘人前來解圍，縱兵從四面打擊北齊軍，弓弩萬箭齊發。
北齊平秦王中流矢而死，梁軍斬首數百級，北齊收兵退軍。
陳霸先整隊班師，派參軍劉本仁去江陵報捷。
七月，廣陵僑民朱盛、張象潛合兵一處襲擊北齊溫仲邕，北齊遣使來告知此事，陳霸先率兵馬渡過長江來接應。
適逢北齊使者來南朝梁，請求南朝梁割讓廣陵，王僧辯同意了此事，並將此事告知陳霸先。
於是，陳霸先率軍返回南徐州，江北之人跟隨陳霸先軍隊南下的有一萬餘口。
王僧辯率大軍去湘州征討陸納之時，湘東王蕭繹命陳霸先代為鎮守揚州。
十一月，湘東王即位於江陵，改大寶三年為承聖元年。
湘州平定之後，王僧辯回朝，陳霸先不久又回京口。
承聖三年554年）三月，梁元帝進陳霸先為司空。
十一月，西魏破江陵，梁元帝蕭繹被殺。
王僧辯與陳霸先商定，以晉安王蕭方智為梁王，秉承皇帝旨意，又派遣長史謝哲奉表勸進。
十二月，晉安王蕭方智自尋陽而來，入居朝堂，給陳霸先班劍二十人。
承聖四年555年），王僧辯為北齊軍勢所懾，屈事北齊，迎立北齊扶植的蕭淵明為梁帝，以蕭方智為太子，陳霸先苦勸無效。
同年九月，陳霸先與徐度、侯安都、周文育等襲殺王僧辯，廢黜蕭淵明，擁立蕭方智為帝，改元紹泰，是為梁敬帝。
陳霸先任尚書令、都督中外諸軍事、車騎將軍，領揚、南徐二州刺史，仍詔陳霸先可甲仗百人，出入殿省，掌握了南朝梁的實權。
可惜，王僧辯被殺後，其餘部起兵反陳霸先。
紹泰元年555年）十月，杜龕與韋載、王僧智等據城對抗陳霸先。
杜龕遣杜泰率精兵五千攻長城縣，陳霸先之侄陳蒨堅守，迫使杜泰不克而退。
陳霸先派周文育攻義興，交戰不利，陳霸先遂自率軍東討，攻拔其城外水柵。
紹泰元年555年），徐嗣徽舉州投降北齊，乘陳霸先東討義興之機，暗中與任約密謀以精兵五千襲京師建康，佔據石頭城。
陳霸先說降韋載後回救建康，派周文育攻杜龕，以救長城，又命裴忌助黃他攻吳郡，王僧智棄城逃吳興。
十一月，北齊遣兵五千渡江，佔據姑孰，以援徐嗣徽、任約，陳霸先於冶城立柵以阻絕援軍。
北齊又命翟子崇、劉士榮、柳達摩領兵萬人於胡墅渡江，向石頭城送米三萬石、馬乾匹。
陳霸先得知，撤軍返回建康，命侯安都夜襲胡墅，燒北齊船隻千餘艘，斷其糧運，並在大航修繕侯景舊壘，並派兵據守。
北齊軍亦於石頭城南，秦淮河南岸築兩柵，與梁軍相拒。
徐嗣徽等攻冶城柵，陳霸先親率鐵騎精甲出明門襲擊。
徐嗣徽軍大敗，遂以柳達摩留守石頭城，自往採石迎接北齊援軍。
十二月，陳霸先派侯安都帶領水軍，襲擊了徐嗣徽在秦州的家小，俘獲數百人。